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Caduet (amlodipina besilato / atorvastatina calcio) Compresse DESCRIZIONE Caduet (amlodipina besilato e atorvastatina calcio) compresse uniscono il calcio-antagonista amlodipina besilato lunga durata d'azione con il sintetico ipolipemizzanti agente atorvastatina calcio. La componente amlodipina besilato di Caduet è chimicamente descritto come 3-etil-5-metil () -2- (2-amminoetossi) metil-4- (o-clorofenil) -1,4-diidro-6-metil-3,5 - pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate. La sua formula empirica è C 20 H 25 ClN 2 O 5 C 6 H 6 O 3 S. La componente atorvastatina calcio di Caduet è descritta chimicamente come R - (R, R) -2- (4-fluorofenil) -, - dihydroxy - 5- (1-metiletil) -3-fenil-4- (fenilammino) carbonil-1H-pirrolo-1-eptanoico acido, sale di calcio (2: 1) triidrato. La sua formula empirica è (C 33 H 34 FN 2 O 5) 2 Ca3H 2 O. Le formule strutturali per amlodipina besilato e atorvastatina calcio sono riportati di seguito. Caduet contiene besilato amlodipina, una polvere di colore bianco cristallino, e atorvastatina calcio, anche un bianco a biancastro polvere cristallina. besilato Amlodipine ha un peso molecolare di 567,1 e atorvastatina calcio ha un peso molecolare di 1209,42. besylate amlodipina è leggermente solubile in acqua e scarsamente solubile in etanolo. Atorvastatina calcio è insolubile in soluzioni acquose di pH 4 e sotto. Atorvastatina calcio è molto poco solubile in acqua distillata, pH 7,4 tampone fosfato, e acetonitrile leggermente solubile in etanolo, e liberamente solubile in metanolo. compresse Caduet sono formulati per la somministrazione orale nelle seguenti combinazioni di forza: Tabella 1. caduet dosaggi Ogni compressa contiene anche carbonato di calcio, sodica, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, acqua depurata, biossido di silicio colloidale (anidro) , magnesio stearato, OpadryC blu 2). Combinazioni di atorvastatina con 2,5 mg e 5 mg di amlodipina vengono rivestite con film bianco, e le combinazioni di atorvastatina con 10 mg di amlodipina vengono rivestite con film blu. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Caduet Caduet è una combinazione di due farmaci, un calcio antagonista diidropiridinico (antagonista di ioni calcio o bloccanti lento-canale) amlodipina (antipertensivo / agente antianginosi) e un HMG-CoA reduttasi atorvastatina inibitore (colesterolo agente che abbassa). La componente amlodipina di caduet inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio all'interno della muscolatura liscia vascolare e muscolo cardiaco. La componente atorvastatina di Caduet è un inibitore competitivo selettivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità che converte 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. La componente amlodipina di dati sperimentali caduet suggeriscono che l'amlodipina si lega sia dihydropyridine e nondihydropyridine siti di legame. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici. Amlodipine inibisce afflusso di ioni calcio attraverso le membrane cellulari selettivamente, con un maggior effetto sulle cellule muscolari lisce vascolari che su cellule muscolari cardiache. effetti inotropi negativi possono essere rilevati in vitro, ma tali effetti non sono stati osservati in animali intatti a dosi terapeutiche. concentrazione di calcio nel siero non è influenzata dal amlodipina. All'interno della gamma pH fisiologico, amlodipina è un composto ionizzato (pKa8.6), e la sua interazione con il recettore cinetica canale del calcio è caratterizzato da un tasso graduale di associazione e di dissociazione con il sito di legame del recettore, con conseguente progressiva insorgenza dell'effetto. Amlodipina è un vasodilatatore arteriosa periferica che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e riduzione della pressione sanguigna. I meccanismi precisi con cui amlodipina allevia l'angina non sono state pienamente delineati, ma si pensa di includere i seguenti: angina da sforzo: Nei pazienti con angina da sforzo, l'amlodipina riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro il quale il cuore lavora e riduce la pressione tasso prodotto, e così la domanda di ossigeno del miocardio, in un dato livello di esercizio. Angina vasospastica: Amlodipina è stata dimostrata per bloccare costrizione e ripristinare il flusso di sangue nelle arterie coronarie e arteriole in risposta al calcio, epinefrina potassio, serotonina, e trombossano A2 analogico in modelli animali sperimentali in vasi coronarici umani in vitro. Questa inibizione di spasmo coronarico è responsabile per l'efficacia di amlodipina in vasospastici (Prinzmetals o variante) angina. Il Componente Atorvastatin di Caduet Colesterolo e trigliceridi circolano nel sangue come parte di complessi di lipoproteine. Con ultracentrifugazione, questi complessi separano in HDL (lipoproteine ​​ad alta densità), IDL (lipoproteine ​​a densità intermedia), LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e VLDL (lipoproteine ​​a bassissima densità) le frazioni. I trigliceridi (TG) e di colesterolo nel fegato sono incorporati in VLDL e rilasciati nel plasma per la consegna ai tessuti periferici. LDL è formato da VLDL e sono catabolizzate principalmente recettore LDL ad alta affinità. Studi clinici e patologici mostrano che i livelli plasmatici elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (LDL-C), e apolipoproteina B (apo B) promuovere l'aterosclerosi umana e sono fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, mentre l'aumento dei livelli di HDL-C sono associati con un rischio cardiovascolare diminuito. indagini epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale e LDL-C, e inversamente con il livello di HDL-C. In modelli animali, atorvastatina abbassa colesterolo e lipoproteine ​​livelli plasmatici inibendo HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato e aumentando il numero di recettori LDL epatici sulla superficie cellulare per migliorare captazione e catabolismo delle LDL atorvastatina riduce anche la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina riduce il C-totale, LDL-C, e apo B in pazienti con omozigote e eterozigote ipercolesterolemia familiare (FH), le forme nonfamilial di ipercolesterolemia e dislipidemia mista. Atorvastatina riduce anche VLDL-C e TG e produce aumenti variabili in C-HDL e apolipoproteina A-1. Atorvastatina riduce il C-totale, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG, e non-HDL-C, ed aumenta HDL-C nei pazienti con ipertrigliceridemia isolata. Atorvastatina riduce intermedio colesterolo HDL (IDL-C) in pazienti con dysbetalipoproteinemia. Come LDL, lipoproteine ​​ricche in trigliceridi colesterolo arricchita, tra VLDL, lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL), e resti, possono anche promuovere l'aterosclerosi. trigliceridi plasmatici elevati si trovano spesso in una triade con bassi livelli di HDL-C e piccole particelle di LDL, così come in associazione con fattori di rischio metabolici non lipidici per la malattia coronarica. Come, il plasma così totale non è stato dimostrato in modo coerente TG di essere un fattore di rischio indipendente per la malattia coronarica. Inoltre, l'effetto indipendente di alzare o abbassare HDL TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stata determinata. Farmacocinetica e studi sul metabolismo di assorbimento con amlodipina dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, l'assorbimento produce concentrazioni plasmatiche di picco tra 6 e 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stato stimato essere compreso tra 64 e 90. La biodisponibilità di amlodipina quando somministrati da soli non è alterata dalla presenza di cibo. Studi con atorvastatina Dopo le concentrazioni plasmatiche massime somministrazione per via orale da solo, atorvastatina viene assorbito rapidamente si verificano entro 1 o 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina (farmaco di origine) è di circa 14 e la disponibilità sistemica della HMG-CoA reduttasi attività inibitoria è di circa 30. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e / o epatica metabolismo di primo passaggio. Anche se il cibo diminuisce la velocità e l'entità di assorbimento del farmaco di circa 25 e 9, rispettivamente, come valutato dal Cmax e di AUC, la riduzione di LDL-C è simile se atorvastatina è dato con o senza cibo. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono più bassi (circa il 30 per Cmax e AUC) dopo la somministrazione del farmaco sera rispetto alla mattina. Tuttavia, la riduzione di LDL-C è lo stesso, indipendentemente dal momento della giornata di somministrazione del farmaco (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Studi con caduet Dopo somministrazione orale di concentrazioni plasmatiche di picco caduet di amlodipina e atorvastatina sono visti a 6 a 12 ore e da 1 a 2 ore dopo la somministrazione, rispettivamente. La velocità e l'entità dell'assorbimento (biodisponibilità) di amlodipina e atorvastatina da caduet non sono significativamente diversi da la biodisponibilità di amlodipina e atorvastatina somministrati separatamente (vedi sopra). La biodisponibilità di amlodipina da caduet non è stata influenzata dal cibo. Anche se il cibo diminuisce la velocità e l'entità dell'assorbimento di atorvastatina da caduet di circa 32 e 11, rispettivamente, come si fa con atorvastatina quando somministrato da solo. riduzione del colesterolo LDL è simile se atorvastatina è dato con o senza cibo. Gli studi di distribuzione con amlodipina Ex vivo studi hanno dimostrato che circa il 93 del circolante di droga amlodipina è legato alle proteine ​​plasmatiche nei pazienti ipertesi. I livelli plasmatici allo stato stazionario di amlodipina vengono raggiunti dopo 7 a 8 giorni di somministrazione al giorno consecutivo. Studi con atorvastatina volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 litri. Atorvastatina è 98 legato alle proteine ​​plasmatiche. Un rapporto sangue / plasma di circa 0,25 indica la penetrazione poveri farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni nei ratti, atorvastatina calcio rischia di essere secreto nel latte materno (vedere CONTROINDICAZIONI, Gravidanza e allattamento. E precauzioni, di cura Madri). Metabolismo Gli studi con amlodipina amlodipina è estesamente (circa 90) convertito in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico. Studi con atorvastatina Atorvastatin è ampiamente metabolizzato a orto - e derivati ​​e vari prodotti di beta-ossidazione para-idrossilati. In Inibizione in vitro della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto - e para - idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa 70 di circolante attività inibitoria per HMG-CoA reduttasi è attribuita a metaboliti attivi. Studi in vitro suggeriscono l'importanza del metabolismo atorvastatina dal citocromo P450 3A4, coerente con aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell'uomo dopo la co-somministrazione con eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). Negli animali, l'orto-idrossi metabolita subisce un'ulteriore glucuronidazione. L'escrezione Studi con eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica con una eliminazione emivita terminale di circa 3.050 ore. Il dieci per cento del composto amlodipina genitore e 60 dei metaboliti di amlodipina vengono escreti nelle urine. Studi con atorvastatina atorvastatina e dei suoi metaboliti vengono eliminati principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e / o extra-epatico tuttavia, il farmaco non sembra subire circolo enteroepatico. Media di eliminazione emivita plasmatica di atorvastatina negli esseri umani è di circa 14 ore, ma il tempo di dimezzamento di attività inibitoria per HMG-CoA reduttasi è da 20 a 30 ore per il contributo dei metaboliti attivi. Meno di 2 di una dose di atorvastatina è stata ritrovata nelle urine dopo somministrazione orale. Speciali Popolazioni studi geriatrici con i pazienti anziani amlodipina La clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa 4060, e potrebbe essere necessaria una dose iniziale più bassa di amlodipina. Studi con atorvastatina Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono più elevati (circa il 40 per la Cmax e 30 per AUC) in soggetti anziani sani (età 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici suggeriscono un maggior grado di riduzione delle LDL a qualsiasi dose di atorvastatina nella popolazione anziana rispetto ai giovani adulti (vedere la sezione PRECAUZIONI, geriatrica Usa). Studi pediatrici con amlodipina Sixty-due pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni dosi di amlodipina ricevute tra 1,25 mg e 20 mg. gioco adattata al peso e volume di distribuzione erano simili ai valori negli adulti. Gli studi con dati atorvastatina di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili. Gender Studies con concentrazioni plasmatiche di atorvastatina atorvastatina nelle donne differiscono da quelle degli uomini (circa il 20 più elevato per la Cmax e 10 inferiori per AUC), tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione del colesterolo LDL con atorvastatina tra uomini e donne. Insufficienza renale Gli studi con amlodipina La farmacocinetica di amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la solita dose iniziale di amlodipina. Studi con atorvastatina malattia renale ha alcuna influenza sulla riduzione delle concentrazioni plasmatiche o LDL-C di atorvastatina in tal modo, un aggiustamento della dose di atorvastatina nei pazienti con disfunzione renale non è necessario (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). L'emodialisi Anche se non sono stati condotti studi in pazienti con malattia renale allo stadio terminale, l'emodialisi non ci si aspetta di migliorare significativamente la clearance di atorvastatina e / o amlodipina in quanto entrambi i farmaci si legano ampiamente alle proteine ​​plasmatiche. Epatici Studi Insufficienza con i pazienti anziani amlodipina e pazienti con insufficienza epatica La clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa 4060, e una dose iniziale più basso può essere richiesto. Studi con atorvastatina Nei pazienti con malattia cronica epatica alcolica, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono notevolmente aumentate. Cmax e AUC sono ogni 4 volte maggiore nei pazienti con Childs-Pugh A malattia. Cmax e AUC di atorvastatina sono circa 16 volte e 11 volte maggiore, rispettivamente, nei pazienti con malattia di Childs-Pugh B (vedi Controindicazioni). Gli studi insufficienza cardiaca con amlodipina in pazienti con moderata a grave insufficienza cardiaca, l'aumento dell'AUC per l'amlodipina è stata simile a quella osservata negli anziani e nei pazienti con insufficienza epatica. Farmacodinamica effetti emodinamici di amlodipina dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione clinostatica e in piedi. Queste diminuzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da un cambiamento significativo nei livelli di frequenza cardiaca o di catecolamine nel plasma con somministrazione cronica. Anche se la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina riduce la pressione arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca negli studi emodinamici dei pazienti con angina stabile cronica, la somministrazione cronica di amlodipina orale in studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi nella frequenza o di sangue pressioni cardiaci in pazienti normotesi con angina. Con la somministrazione per via orale una volta al giorno cronica di amlodipina, l'efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani e anziani. L'entità della riduzione della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata con l'altezza di elevazione pretrattamento in tal modo, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105114 mmHg) avevano circa una risposta maggiore di 50 pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90104 mmHg). soggetti normotesi sperimentato alcun cambiamento clinicamente significativo nella pressione arteriosa (1/2 mmHg). Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria. Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o pacing) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza influenza significativa sulla dP / dt o ventricolare sinistra terminare pressione diastolica o volume. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stato associato ad un effetto inotropo negativo quando somministrata nell'intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e l'uomo, anche quando co-somministrato con beta-bloccanti per l'uomo. Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in normali o pazienti ben compensati, con insufficienza cardiaca con gli agenti che possiedono significativi effetti inotropi negativi. Effetti elettrofisiologici di Amlodipina Amlodipina non cambia funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell'animale intatto o uomo. Nei pazienti con angina stabile cronica, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha alterato in modo significativo A-H e H-V conduzione e del nodo del seno tempo di recupero dopo stimolazione. Risultati simili sono stati ottenuti nei pazienti trattati con amlodipina e beta-bloccanti concomitanti. Negli studi clinici in cui amlodipina è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti per pazienti affetti da ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici. Negli studi clinici con pazienti affetti da angina da solo, la terapia con amlodipina non ha alterato gli intervalli elettrocardiografici o produrre gradi più elevati di blocchi AV. Riduzione LDL-C con Atorvastatin Atorvastatin così come alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivo negli esseri umani. Il fegato è il sito primario di azione e il sito principale della sintesi del colesterolo LDL e la clearance. dosaggio del farmaco piuttosto che concentrazione di farmaco sistemico correla meglio con la riduzione di LDL-C. Individualizzazione del dosaggio della droga dovrebbe essere basata sulla risposta terapeutica (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Studi clinici Gli studi clinici con Amlodipina Amlodipina Effetti nell'ipertensione adulti pazienti L'efficacia antipertensiva di amlodipina è stata dimostrata in un totale di 15, controllati con placebo, studi in doppio cieco randomizzati che coinvolgono 800 pazienti trattati con amlodipina e 538 con placebo. Una volta che la somministrazione giornaliera ha prodotto una riduzione statisticamente significative corrette rispetto al placebo in pressione clinostatica e in piedi a 24 ore dopo, in media di circa 12/6 mmHg in posizione eretta e 13/7 mmHg in posizione supina in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. è stato osservato Manutenzione del effetto della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore, con poca differenza in alta ed effetto trogolo. La tolleranza non è stata dimostrata in pazienti studiati fino a 1 anno. Il 3 parallelo, dosi fisse, studi dose-risposta ha dimostrato che la riduzione della pressione clinostatica e in piedi è stata dose-correlata nel range di dosaggio raccomandato. Effetti sulla pressione diastolica erano simili nei pazienti giovani e meno giovani. L'effetto sulla pressione sistolica era maggiore nei pazienti anziani, forse a causa della maggiore pressione sistolica basale. Gli effetti sono stati simili nei pazienti neri e nei pazienti bianchi. Pazienti pediatrici Duecento sessantotto pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati prima all'amlodipina 2,5 o 5 mg una volta al giorno per 4 settimane e poi randomizzati di nuovo per la stessa dose o al placebo per altre 4 settimane. I pazienti trattati con 5 mg di amlodipina alla fine di 8 settimane avevano pressione sanguigna inferiori a quelli secondariamente randomizzati a placebo. L'entità dell'effetto del trattamento è di difficile interpretazione, ma è probabilmente meno di 5 mmHg sistolica sulla dose di 5 mg. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati negli adulti. Effetti amlodipina in cronica angina stabile L'efficacia di 510 mg / die di amlodipina in angina indotta da esercizio fisico è stata valutata in 8 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo fino a 6 settimane durata coinvolto 1038 pazienti (684 amlodipina, 354 con placebo) con angina cronica stabile. In 5 degli 8 studi, un aumento significativo nel tempo di esercizio (in bicicletta o tapis roulant) sono stati osservati con la dose di 10 mg. Incrementi di tempo di esercizio limitato dai sintomi in media 12,8 (63 sec) per amlodipina 10 mg, e una media di 7,9 (38 sec) per amlodipina 5 mg. Amlodipina 10 mg anche aumentato il tempo di 1 millimetro ST deviazione del segmento in diversi studi ed è diminuito tasso di attacco di angina. L'efficacia sostenuto di amlodipina in pazienti con angina è stata dimostrata per la somministrazione a lungo termine. Nei pazienti con angina, vi sono state riduzioni clinicamente significative nella pressione del sangue (4/1 mmHg) o cambiamenti nella frequenza cardiaca (0,3 bpm). Effetti amlodipina in angina vasospastica In un doppio cieco, studio clinico controllato con placebo di 4 settimane la durata in 50 pazienti, la terapia con amlodipina diminuiti gli attacchi di circa il 4 / settimana rispetto ad una diminuzione placebo, di circa 1 / settimana (P0.01). Due dei 23 amlodipina e 7 di 27 pazienti trattati con placebo cessate dallo studio a causa della mancanza di un miglioramento clinico. Effetti amlodipina nella malattia coronarica documentata In PREVENIRE, 825 pazienti con angiograficamente documentata malattia coronarica sono stati randomizzati a amlodipina (510 mg una volta al giorno) o placebo e seguiti per 3 anni. Anche se lo studio non ha mostrato significatività sull'obiettivo primario di cambiamento del diametro luminale coronarica valutata mediante angiografia coronarica quantitativa, i dati suggeriscono un esito favorevole rispetto a un minor numero di ricoveri per le procedure di angina e rivascolarizzazione nei pazienti con malattia coronarica. CAMELOT ha arruolato 1318 pazienti con CAD recentemente documentata da angiografia, senza malattia coronarica principale di sinistra e senza insufficienza cardiaca o frazione di eiezione 40. I pazienti (76 maschi, 89 caucasici, 93 iscritti a siti degli Stati Uniti, 89 con una storia di angina, 52 senza PCI , 4 con PCI e senza stent e 44 con uno stent) sono stati randomizzati a trattamento in doppio cieco con amlodipina (5 10 mg una volta al giorno) o placebo in aggiunta alla terapia standard che comprendeva l'aspirina (89), le statine (83), beta-bloccanti (74), nitroglicerina (50), anti-coagulanti (40), e diuretici (32), ma esclusi altri calcio-antagonisti. La durata media del follow-up è stata di 19 mesi. L'endpoint primario era il tempo alla prima comparsa di uno dei seguenti eventi: ospedalizzazione per angina pectoris, rivascolarizzazione coronarica, infarto miocardico, morte cardiovascolare, arresto cardiaco resuscitato, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ictus / TIA, o malattia vascolare periferica. Un totale di 110 (16,6) e 151 (23.1) primi eventi si è verificato nei gruppi amlodipina e placebo, rispettivamente, per un hazard ratio di 0,691 (95 CI: 0.5400.884, p 0.003). L'endpoint primario è riassunto nella figura 1 qui di seguito. Il risultato di questo studio è stato in gran parte derivata dalla prevenzione dei ricoveri per angina e la prevenzione delle procedure di rivascolarizzazione (vedi tabella 2). Effetti in vari sottogruppi sono mostrati in figura 2. In un sottostudio angiografico (N274), condotto all'interno di Camelot, non vi era alcuna differenza significativa tra amlodipina e placebo sul cambiamento del volume dell'ateroma nella coronaria, come valutato dal ecografia intravascolare. Figura 1: analisi di Kaplan-Meier di esiti clinici compositi per amlodipina rispetto al placebo Effetti Amlodipina nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Amlodipina è stato confrontato con placebo in quattro 812 studi settimana di pazienti con classe NYHA II / insufficienza cardiaca III, per un totale di 697 pazienti. In questi studi, non vi era alcuna evidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca in base a misure di tolleranza all'esercizio fisico, la classificazione NYHA, sintomi, o FEVS. In una prospettiva a lungo termine (follow-up di almeno 6 mesi, media 13,8 mesi) studio di mortalità / morbilità controllato con placebo di amlodipina 510 mg a 1153 pazienti con classi NYHA III (n931) o IV (N222) insufficienza cardiaca in dosi stabili di diuretici, digossina e ACE-inibitori, l'amlodipina non ha avuto effetto sulla endpoint primario dello studio, che era l'endpoint combinato di mortalità e morbilità cardiaca (per tutte le cause come definito da aritmia pericolosa per la vita, infarto miocardico acuto, o ospedalizzazione per il cuore peggioramento guasto), o NYHA classificazione, o sintomi di insufficienza cardiaca. Totale combinato per tutte le cause di mortalità e morbilità cardiaca eventi sono stati 222/571 (39) per i pazienti trattati con amlodipina e 246/583 (42) per i pazienti trattati con placebo gli eventi morbosi cardiaci rappresentato circa il 25 degli endpoint nello studio. Un altro studio (PRAISE-2) randomizzato pazienti con NYHA di classe III (80) o IV (20) insufficienza cardiaca senza sintomi clinici o obiettiva evidenza di malattia ischemica di fondo, sulle dosi stabili di ACE-inibitore (99), digitale (99) e diuretici (99), al placebo (n827) o amlodipina (n827) e li ha seguiti per una media di 33 mesi. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra amlodipina e placebo nell'endpoint primario di mortalità per tutte le cause (95 limiti di confidenza da 8 riduzione al 29 incremento su amlodipina). Con amlodipina ci sono stati più casi di edema polmonare. Gli studi clinici con Atorvastatina prevenzione delle malattie cardiovascolari Nel anglo-scandinava Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), l'effetto di atorvastatina sulla malattia coronarica fatale e non fatale è stato valutato in 10.305 pazienti ipertesi 4080 anni di età (in media, 63 anni), senza un precedente infarto miocardico e con i livelli di TC 251 mg / dl (6,5 mmol / l). Inoltre tutti i pazienti avevano almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: il sesso maschile (81,1), l'età 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) e assegnati a uno atorvastatina 10 mg al giorno (n5168) o placebo (n5137), utilizzando una covariata metodo adattivo che ha preso in considerazione la distribuzione di nove caratteristiche basali dei pazienti già iscritti e ridotto al minimo lo squilibrio di tali caratteristiche attraverso i gruppi. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 3,3 anni. L'effetto di 10 mg / die di atorvastatina sui livelli dei lipidi era simile a quella osservata negli studi clinici precedenti. Atorvastatina ha ridotto significativamente il tasso di eventi coronarici sia malattia coronarica fatale (46 eventi nel gruppo placebo vs 40 eventi nel gruppo atorvastatina) o infarto miocardico non fatale (108 eventi nel gruppo placebo vs 60 eventi nel gruppo atorvastatina), con un rischio relativo riduzione del 36 (sulla base delle incidenze di 1.9 per atorvastatina vs 3.0 per il placebo), p0.0005 (vedi figura 3). La riduzione del rischio è stato coerente indipendentemente dall'età, abitudine al fumo, l'obesità o la presenza di disfunzione renale. L'effetto di atorvastatina è stata vista indipendentemente dai livelli di LDL basali. A causa del piccolo numero di eventi, i risultati per le donne sono stati inconcludenti. Figura 3: Effetto di Atorvastatina 10 mg / die sulla incidenza cumulativa di infarto miocardico non fatale o malattia coronarica Morte (in ASCOT-LLA) Atorvastatin inoltre ridotto significativamente il rischio relativo per le procedure di rivascolarizzazione con 42. Anche se la riduzione di fatale e non-fatale colpi non hanno raggiunto un livello di significatività predefinito (p = 0,01), un andamento favorevole è stata osservata una riduzione del rischio relativo 26 (incidenza di 1,7 per atorvastatina e 2,3 per il placebo). Non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento per la morte dovuta a cause cardiovascolari (p0.51) o cause non cardiovascolari (p0.17). Nel Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), l'effetto di atorvastatina sulla malattia cardiovascolare (CVD) endpoint è stata valutata in 2838 soggetti (94 bianchi, 68 di sesso maschile) di età compresa tra 4075 con diabete di tipo 2 sulla base di criteri che, senza precedente storia di malattie cardiovascolari malattia e con LDL 160 mg / dL e TG 600 mg / dL. Oltre al diabete, soggetti avevano 1 o più dei seguenti fattori di rischio: fumo corrente (23), ipertensione (80), retinopatia (30), o microalbuminuria (9) o macroalbuminuria (3). Non ci sono soggetti in emodialisi sono stati arruolati nello studio. In questo studio multicentrico, controllato con placebo, studio clinico in doppio cieco, i soggetti sono stati assegnati in modo casuale a atorvastatina 10 mg al giorno (1429) o placebo (1411) in un rapporto 1: 1 e sono stati seguiti per una durata media di 3,9 anni. L'endpoint primario era la comparsa di uno qualsiasi degli eventi cardiovascolari maggiori: infarto miocardico, morte per malattia coronarica acuta, angina instabile, rivascolarizzazione coronarica o ictus. L'analisi primario era il tempo alla prima occorrenza della endpoint primario. Le caratteristiche basali dei soggetti sono stati: età media di 62 anni, media HbA1c 7.7 mediana LDL-C 120 mg / dL mediana TC 207 mg / dL mediana TG 151 mg / dL mediana HDL-C 52mg / dL. L'effetto di atorvastatina 10 mg / die ai livelli di lipidi era simile a quella osservata negli studi clinici precedenti. Atorvastatina ha ridotto significativamente il tasso di eventi cardiovascolari maggiori (eventi endpoint primario) (83 eventi nel gruppo atorvastatina vs 127 eventi nel gruppo placebo), con una riduzione del rischio relativo del 37, HR 0,63, 95 CI (0.48,0.83) (p0. 001) (vedere la Figura 4). Un effetto di atorvastatina è stato osservato indipendentemente dall'età, dal sesso, o livelli di lipidi basali. Figura 4. Effetto di Atorvastatina 10 mg / die in tempo per verificarsi di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, morte per malattia coronarica acuta, angina instabile, rivascolarizzazione coronarica o ictus) in CARTE. Atorvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus del 48 (21 eventi nel gruppo atorvastatina vs 39 eventi nel gruppo placebo), HR 0,52, 95 CI (0.31,0.89) (p0.016) e ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 42 (38 eventi nel gruppo atorvastatina vs 64 eventi nel gruppo placebo), HR 0.58, 95.1 CI (0,39, 0,86) (p0.007). Non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento per l'angina, procedure di rivascolarizzazione, e la morte CHD acuta. Ci sono stati 61 morti nel gruppo atorvastatina vs 82 morti nel gruppo placebo (HR, 0,73, p0.059). Nella Treating to New Targets Study (TNT), l'effetto di LIPITOR 80 mg / die vs LIPITOR 10 mg / die sulla riduzione degli eventi cardiovascolari è stato valutato in 10.001 soggetti (94 bianchi, 81 maschi, 38 65 anni) con clinicamente malattia coronarica evidente che aveva raggiunto un livello target di colesterolo LDL 130 mg / dL dopo il completamento di 8 settimane, in aperto, run-in con LIPITOR 10 mg / die. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a 10 mg / die o 80 mg / die di LIPITOR e seguiti per una durata media di 4,9 anni. L'endpoint primario era la comparsa time-to-prima di uno dei seguenti eventi cardiovascolari maggiori (MCVE): la morte a causa di malattia coronarica, non fatale infarto miocardico, arresto cardiaco resuscitato, e di ictus fatale e non-fatale. La media di LDL-C, TC, TG, non-HDL e colesterolo HDL livelli a 12 settimane sono stati 73, 145, 128, 98 e 47 mg / dl durante il trattamento con 80 mg di LIPITOR e 99, 177, 152, 129 e 48 mg / dl durante il trattamento con 10 mg di LIPITOR. Il trattamento con LIPITOR 80 mg / die ha ridotto significativamente il tasso di MCVE (434 eventi nel / gruppo giorno 80 mg vs 548 eventi nel / gruppo giorno 10 mg) con una riduzione del rischio relativo del 22, HR 0,78, 95 CI (0.69,0.89 ), p0.0002 (vedi Figure5 e tabella 3). La riduzione complessiva del rischio è stato coerente indipendentemente dall'età (65, 65) o di genere. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. vertigini. Pediatria. Ci possono essere nuove informazioni. In periodo di allattamento. Se si dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda.